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9月4日，山东省药监局公布的行政处罚显示，山东福牌制药因生产销售的柴黄口服液不符合国家药品标准，被没收柴黄口服液4566盒；没收违法来得到的4.05万元，处罚款超140万元。
福牌制药的母公司福牌阿胶颇有些来历，是一家两百多年历史的“中华老字号”。今年，福牌阿胶还曾以60.44亿元品牌价值，登上中华老字号品牌价值榜第十名。
这样一家历史悠远长久的老字号，进入新世纪后发展的却并不算好，多次谋求IPO，都以失败告终。再加子公司上接二连三发生药物质量上的问题，老字号中药企业的品牌价值正逐渐流失。
此次被罚的是柴黄口服液，这是一款中成药口服液，用于风热感冒，症见发热、周身不适、头痛、目眩、咽喉肿痛，是福牌制药的独家产品，国家药监局官网显示，国内柴黄口服液生产商仅此一家。
新冠期间，福牌柴黄口服液成为市场热销产品，是福牌阿胶的“断货王”。当时，福胶集团总裁杨铧曾在公开场合表示，2023年将重点对阿胶系列食品药品生产线加快数字化扩产，其中便包括柴黄口服液。
2023年3月，柴黄口服液由处方药转化为非处方药。国内仅此一款产品，又有“处转非”的机会，按道理来说柴黄口服液销售或将进一步增长。只不过，福牌制药似乎并没有把握机会，反而一次又一次陷入质量上的问题的漩涡。
就在今年7月12日，江苏省药监局通告4批抽检不符合相关规定药品，其中就包括山东福牌制药有限公司生产的柴黄口服液。经南京市食品药品监督检验院检验，山东福牌的柴黄口服液“含量测定”不符合规定。
对于福牌制药而言，屡次出现质量上的问题着实不应该。毕竟，福牌制药身后的福牌阿胶历史悠久。
据福牌阿胶官方介绍，福牌阿胶“因治愈兰贵人血症受到咸丰帝御赐皇封而得名”，累计两位皇帝赐福。1950年，新中国成立之初，政府出资将山东东阿镇散乱的阿胶小作坊集合起来，建立起新中国第一家专业阿胶生产厂，即福胶集团前身平阴阿胶厂。
今年8月23日，第二届中华老字号中医药发展大会上，福牌阿胶荣登“2024中华老字号中医药TOP40”榜单。可以说，福牌阿胶也算荣誉等身，旗下福牌制药频频出现药品质量上的问题，实属不该。
这家老字号曾多次谋划登陆长期资金市场，早在2017年9月，福牌阿胶宣布接受上市辅导，希望推进IPO，用阿胶资源扩张产业。当时如果成功，福牌阿胶将成为继东阿阿胶之后国内第二家上市的阿胶企业。
然而，开始上市辅导后，福牌阿胶多次因合同纠纷被列为被执行人。全资子公司福牌制药也因违反财产报告制度、有履行能力而拒不履行法律文书义务，先后三次被列为被执行人。频繁爆出的信用问题，也拖垮了福牌阿胶的上市进度。目前，福牌阿胶的上市进程遥遥无期。
就在今年5月，另一家百年老字号梓潼宫，同样因为生产劣药，遭到了监管部门近百万的处罚。
原本，“中华老字号”是块金子牌匾，指的是那些中国世代传承品牌，拥有世代传承的产品、技艺或服务，具有中华民间传统文化背景和深厚的文化渊源，取得社会广泛认同，形成良好信誉的品牌。
这些品牌历经岁月沉淀，在百年风雨中脱颖而出、世代传承，理应珍爱羽毛，保证过硬的产品质量和令人信服的口碑。如今，一些老字号却丢掉了优势和底蕴，再提“老字号”就几乎显得倚老卖老，频频翻车也就不意外了。
近期，牙博士医疗控股集团股份有限公司（下称“牙博士”）向股转系统递交新三板挂牌申请。
牙博士旗下设有41家直营连锁口腔机构，可为患者提供种植、正畸和综合口腔服务。
经过疫情之后线下人群的回归，牙博士的业绩实现了稳步的增长。2022年、2023年收入分别为10.16亿元、13.22亿元，同期归母净利润分别为0.42亿元、1亿元。
弗若斯特沙利文多个方面数据显示，按照2022年的收入计算，牙博士在国内的市场占有率为1.2%，位居第五。
牙博士的实控人陈国锋等曾在A轮和B轮融资中与光华鼎业等外部股东签署了反稀释权、优先认购权等协议。
在此次申报新三板前夕的7月，陈国锋已与外部股东签署补充条款，约定对赌协议自牙博士向股转系统递交挂牌申请并获受理之日起终止，但若牙博士未能成功挂牌新三板，则对赌协议将恢复效力。
2023年，牙博士的收入、归母净利润分别已达到13.22亿元、1亿元。
Wind多个方面数据显示，截至9月6日，251家北交所上市公司中，2023年归母净利润超过1亿元的公司只有28家。
不仅如此，作为一家连锁口腔服务机构，牙博士的业务在境内长期资金市场中也具有一定的稀缺性。
龙头通策医疗（600763.SH）以借壳上市的方式登陆上交所；皓宸医疗（002622.SZ）则是在2021年通过收购广东德伦医疗集团有限公司控股权，才拓展了口腔医疗服务业务。
这意味着，若牙博士能够登陆北交所，则其有望成为首家以公开发行上市方式登陆A股的连锁口腔医疗机构。
这已然是行业常态。与牙博士同期冲刺港交所且顺利上市的连锁口腔机构瑞尔集团（、通策医疗均是通过并购和持续自建的形式，推动业绩规模的持续增长。
2022年上市后，瑞尔集团便一直在推动并购口腔医院的事宜，先是在2022年7月收购了无锡市通善口腔医院有限公司51%的控股权，2023年9月又收购了广州瑞华口腔85%的控制权。
今年以来，通策医疗主要是通过参股口腔基金形式在体外武汉、西安、成都等地开设大型口腔医院，待到时机成熟再实现逐步扩张。
连锁经营业务模式一般会预先向消费者收取一定的费用，和会员充值相似。若储值资金没有正真获得合理利用，一旦经营困难则有可能是在消费者市场出现“退款潮”的风险。
截至今年2月末，牙博士的合同负债已达到3.59亿元，这主要源自其向消费者预先收取的诊疗费用。
“公司主要是做口腔诊疗服务，收款方式以全额预收款为主，而口腔种植、口腔正畸等服务常常要一定的诊疗周期，因而使得公司账面的合同负债金额较高。”牙博士解释称。
例如今年7月，某用户反馈只做了上牙的牙套，由于种种原因并未制作下牙的牙套，但只能退原价的40%。
虽然牙博士的企业名称带有“博士”二字，但目前员工中只有3个博士，超7成员工学历为专科及以下。
种植的毛利率颇为可观，2023年达到57.85%，高出正畸和综合口腔13.86个百分点、25.16个百分点。
虽然通策医疗、瑞尔集团收入规模均远高于牙博士，但在高毛利率的种植业务上的表现并不突出。
2023年，通策医疗、瑞尔集团的种植业务收入分别是4.79亿元、3.58亿元，分别只有牙博士的3/4、1/2左右。
2023年，牙博士的毛利率为47.09%，高出通策医疗、瑞尔集团7.75个百分点、24.6个百分点。
但净利率明显低于同业。2023年净利率为7.56%，低于通策医疗12.76个百分点。
2023年销售费用为3.17亿元，占收入的比重达到23.98%，高出通策医疗22.96个百分点。
“公司为提升品牌影响力，充分展示品牌形象，增强与公众的互动渠道，加强了在新媒体等平台的宣传推广所致。”牙博士指出。
整体来看，随着疫后线下人流复苏，过往被压制的口腔医疗服务需求迎来一定的爆发，牙博士的业绩也获得了较高的增长，2023年收入、归母净利润分别同比增长了30.19%、135.65%。
2023年，皓宸医疗的收入、归母净利润分别为7.57亿元、-0.94亿元，收入同比增长了51.15%，归母净利润则同比减亏63.25%；同期瑞尔集团的收入、归母净利润分别为17.47亿元、0.17亿元，分别同比增长了18.32%、107.80%。
作为国内深耕ADC的biotech之一，它已经通过几笔出色的BD交易令其在创新药圈子里声名大噪，甚至人们对它现在才申请上市还颇感意外。
通过本次港股IPO补充的现金流，这家ADC先驱正在向成为国内版“第一三共”迈进。
医药寒冬下，风险厌恶的一级医药风投们已经不偏好高风险、高收益的biotech，而是把目光转向现金流稳定，能够自我造血扩大产能的器械、CXO、现代中药等一级市场的企业。潮水退去，才知谁在裸泳，能够在寒冬靠着拿外资药企高价license out款项活下去的企业，都是平台和管线“真金不怕火炼”的技术型玩家。
而映恩生物，便是该类玩家之一。截至目前递交招股书，其与各大药企合作的交易潜在总价值已超越40亿美元。
较为值得一提的大额对外授权，便是2023年4月与BioNTech潜在总价值接近17亿美元（1.7亿首付款与超过15亿美元的里程碑付款）关于两条管线的“借船出海”，这场BD给了BioNTech关于这两条管线全世界除大中华区以外的商业化权益。
第一条管线，该管线靶向ADC药物目前开发中最为主流的HER2靶点。其推进速度也堪称惊人，在短短20个月内即完成了从首位患者入组推进至与FDA举行II期临床试验结束会议。虽然目前HER2靶点的ADC日益内卷，但这款药物在适应症布局上有其自身的差异化特色，未来商业化放量很值得期待。
另一条管线不是一代产品，其靶点为B7-H3。目前该靶点还没有管线走到商业化的终点，而DB-1311已经是进展较为快速的管线，根据Frost＆Sullivan的数据预测，映恩生物在招股书中表示该药将有望会变成全球范围内首批获批用于小细胞肺癌的B7-H3 ADC之一。
2023年8月，BioNTech又与映恩生物扩大了合作，共同开发另一项潜在爆款ADC——靶向trop2的DB-1305。该药同样是DB-1303之后的第三代ADC产品，或许将具备降维打击现有商业化的trop2 ADC的潜力。
不止BioNTech，国内的创新药一哥百济神州，也对映恩的管线月，映恩生物与百济神州达成合作，共同推进ADC管线针对实体肿瘤的治疗研究。根据协议条款，映恩生物将获得百济神州支付的首付款，并有望获得基于共同约定的开发、注册和商业化的里程碑付款共计13亿美金，以及未来潜在销售额的比例提成。
除了管线的授权，映恩生物与国外药企在技术平台上的合作也玩得风生水起。2023年1月，映恩生物与国外的Adcendo达成合作，授权Adcendo使用映恩的ADC技术平台DITAC，用于Adecndo研发治疗间叶组织肿瘤的uPARAP ADC项目。
作为深耕ADC领域已久的biotech，其手里已经有数条管线即将进入收获期。
DB-1303将作为打头阵的ADC，率先进入商业化阶段，而其靶向的HER2靶点，正是针对目前最热门适应症人群最大的癌种之一——乳腺癌。
招股书显示，乳腺癌是现在全球发病人数排名第二的大型癌种，2023年的发病人数达到了240.8万人。在中国，它的发病人数为第六，在美国，它的发病人数位于所有癌症中最高。依据招股书中的预测，2023年乳腺癌药物市场规模达到了382亿美元，减去HER无表达乳腺癌，剩余市场为296亿美元。而HER2阳性的市场给到的年复合增长率前五年达到了8%，到2032年，光是HER2阳性的市场就能够达到230亿美元，而HER低表达的市场能够达到335亿美元。
越来越大的市场蛋糕，映恩生物正在凭自己的硬实力切下一大块。有第一三共DS-8201的珠玉在前，映恩生物对该药销售额有充足的底气。
与HER2靶点不同。目前，B7-H3还是一个较为前沿的靶点，开发进度也较为显著地亚于Nectin-4和Trop2两个处于第二梯队的ADC靶点。全球并没有药物走进商业化大门。目前，对该靶点ADC布局最快的是第一三共，其DS-7300a已确定进入临床III期阶段，目前较为明确的适应症是小细胞肺癌(SCLC)。此外，翰森制药的HS-20093较为明确的适应症除了SCLC外，还有骨肉瘤、头颈鳞癌和前列腺癌等，
总体而言，该靶点目前对于多种实体瘤的治疗效果仍然处在I期临床的探索阶段，现在明确的癌种适应症仍然只是冰山一角，后期能够拓展的潜力非常大。
目前，映恩的DB-1311主要布局的是小细胞肺癌和前列腺癌两项适应症，其中，前列腺癌在全球发病人数高达155.2万人，位居发病人数第四位，在美国高达第二位。其未来将大多数都用在前列腺癌的末线治疗中，在小分子耐药仍然是棘手问题的当今时代，它将会为前列腺癌的后线治疗带来全新的选择，为那些雄性激素抑制剂耐药的患者带来全新的希望。
总体而言，目前除了第一三共在该靶点有较为领先的先发优势之外，其余第二梯队的药企进度并没有太大的差异，未来主要看的是适应症的差异化布局，以及拼的是该药在III期临床展现的疗效。
映恩生物更加值得展望的是它下一代的ADC技术平台，多项前沿的探索都构成了其后续竞争中强悍的竞争力。
其中一项便是双抗ADC平台——DIBAC。双抗ADC(BsADCs)的存在自然是未解决目前ADC还存在诸多的问题，例如耐药问题、内吞效率问题等。
BsADCs由于存在两个可以靶向的抗原，因此首先它可以应对肿瘤细胞下调单个靶向抗原的问题，这为其解决肿瘤细胞单个抗原表达丰度低提供了一个全新的选择；更重要的是，这样的情况可以有效应对耐药的情况。
目前ADC耐药机制研究中，发现抗原表达下调是一个非常非常重要的因素，在治疗的过程中由于肿瘤细胞靶向抗原的下调，将会导致耐药的产生，这在文献《Mechanisms of Resistance to Antibody-Drug Conjugates》得到了较好的试验证明。在该试验中，研究人员使用了对曲妥珠单抗耐药的体外JIMT1细胞系来构建对高浓度T-DM1有反应的异种移植肿瘤，随后将T-DM1用于该细胞系上，当对T-DM1耐药后，检测该细胞系的抗原表达，随后发现该细胞系的HER2表达有了较为显著的下降。
对目前ADC耐药的主要期许则是双抗ADC，通过双靶点的协同作用，大大延长耐药的时间。
目前，映恩生物的DB-1419是潜在的first in class，其作为双抗ADC，靶向B7-H3与PD-L1两个靶点。目前，其I期临床试验（NCT06554795）已经启动，I期试验便计划入组360例患者，可见其布局之大。
此外，映恩生物还打算拓展ADC在肿瘤之外的应用，将其用于自免，这是一个非常大胆的尝试。
其新一代ADC平台DIMAC开发出了DB-2304这一管线，主要靶向浆细胞样树突状细胞（pDC）上的特异性靶点BDCA2，将来主要的适应症为系统性红斑狼疮（SLE），其研究结果已经发表在知名风湿病国际期刊——《Rheumatology》(IF=7.046)。
对于自免疾病来说，同样存在和化疗一样的问题：糖皮质激素之于自免，就像是化疗之于癌症，虽然糖皮质激素对正常细胞的伤害没有化疗大，但同样会对全身产生相当大的副作用，如果能把糖皮质激素作为payload，对细胞进行定点干预，这样对身体的危害会小非常多。如果该疗法能在临床上得到验证，那么在自免领域将是一项非常大的突破。
结语：目前，映恩生物很有好的开局，这样的产品布局在如今的ADC领域显得并不是太同质化，具有B7-H3这样的差异性靶点，同时布局双抗ADC较早。假以时日，它成为中国版的第一三共并不是不可能。
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